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2023年，科迪華農業(yè)科技公司在加拿大、澳大利亞、韓國上市了首款廣譜吡啶酰胺類(lèi)殺菌劑吡啶菌酰胺，這是該產(chǎn)品在全球首次上市。作為公司生物源殺菌劑fenpicoxamid的升級版，科迪華計劃在全球市場(chǎng)推廣吡啶菌酰胺系列產(chǎn)品，預計其年峰值銷(xiāo)售額將達2.25億美元。
產(chǎn)品迭代升級，性能更具優(yōu)勢
吡啶菌酰胺（florylpicoxamid）是陶氏益農（現科迪華）成功開(kāi)發(fā)的第二代新型吡啶酰胺類(lèi)（picolinamide）殺菌劑，相對于第一代產(chǎn)品，即公司旗下的fenpicoxamid（商品名：Inatreq™ Active；開(kāi)發(fā)代號：XDE-777），吡啶菌酰胺擁有更廣泛的殺菌譜，是公司推出的首款廣譜吡啶酰胺類(lèi)殺菌劑。未來(lái)，科迪華還將推出第三代吡啶酰胺類(lèi)殺菌劑metarylpicoxamid（Haviza™ active）。
Fenpicoxamid為陶氏益農（現科迪華）和明治制果共同開(kāi)發(fā)的生物源殺菌劑，是對具有殺菌活性的天然產(chǎn)物UK-2A（分離自鏈霉菌屬放線(xiàn)菌517-02發(fā)酵液）衍生化得到的，具有優(yōu)異的生物學(xué)性能及獨特的靶標位點(diǎn)?？频先A指出，fenpicoxamid是近10余年來(lái)上市的、具有獨特化學(xué)結構的首個(gè)產(chǎn)品。該產(chǎn)品對谷物上的重要病害可以提供長(cháng)殘效防治作用，同時(shí)為小麥上殼針孢葉枯?。?em>Septoria tritici）抗性管理提供了有效的解決方案，是新型吡啶酰胺類(lèi)谷物用殺菌劑中的第1個(gè)有效成分。在殼針孢菌（Septoria spp.）防治領(lǐng)域，fenpicoxamid是業(yè)內第1個(gè)提供新作用位點(diǎn)的化合物。
Fenpicoxamid主要用于谷物（包括冬小麥、春小麥、硬質(zhì)小麥、黑麥、黑小麥等）、香蕉、觀(guān)賞植物等，防治銹病、殼針孢屬（Septoria spp.）病原菌引起的病害（如小麥葉枯病等）、香蕉黑條葉斑?。?em>Mycosphaerella fijiensis）等。
Fenpicoxamid首先發(fā)力歐洲市場(chǎng)，防治谷物上的許多病害，同時(shí)解決谷物上日益突出的抗性問(wèn)題。Fenpicoxamid亦已在多個(gè)拉美國家登記和上市，防治香蕉黑條葉斑病等。Fenpicoxamid現已在歐盟、危地馬拉、厄瓜多爾、伯利茲、哥倫比亞、洪都拉斯、新西蘭、象牙海岸、巴拿馬、塞爾維亞等地區和國家上市。
為了更好地滿(mǎn)足歐洲谷物市場(chǎng)需求，科迪華向位于法國Cernay的工廠(chǎng)投資2,000萬(wàn)歐元，用于生產(chǎn)fenpicoxamid，2019年10月正式投產(chǎn)。
科迪華預計，fenpicoxamid的年峰值銷(xiāo)售額將達3.50億美元。
通過(guò)長(cháng)期的研究，科迪華研究人員不僅對fenpicoxamid的產(chǎn)品性能有了更深入的了解，而且還發(fā)現了fenpicoxamid的更大潛力，并基于此開(kāi)發(fā)出具有更廣泛用途和卓越功效的新型吡啶酰胺類(lèi)殺菌劑——吡啶菌酰胺。據稱(chēng)，這是來(lái)自科迪華研發(fā)管道的第1個(gè)有效成分。2017年11月，吡啶菌酰胺獲得ISO通用名稱(chēng)。
吡啶菌酰胺（英文通用名：florylpicoxamid；開(kāi)發(fā)代號：X12485659、XDE-659、XR-659；商品名：Adavelt™ Active）的IUPAC化學(xué)名稱(chēng)為：(1S)-2,2-雙(4-氟苯基)-1-甲基乙基N-[[3-(乙?；?-4-甲氧基-2-吡啶基]羰基]-L-丙氨酸酯；CAS登錄號：1961312-55-9；分子式：C27H26F2N2O6；相對分子質(zhì)量：512.50；結構式如圖1。
圖1 吡啶菌酰胺（左）和fenpicoxamid（右）的結構式
作用機理新穎，殺菌譜更廣
與第一代吡啶酰胺類(lèi)殺菌劑fenpicoxamid的作用機理相同，吡啶菌酰胺也作用于病原菌線(xiàn)粒體呼吸系統細胞色素bc1復合體（細胞色素c還原酶或復合體Ⅲ）上的Qi位點(diǎn)，為Qi抑制劑（Quinone inside Inhibitors；QiIs；苯醌內部抑制劑）。吡啶菌酰胺通過(guò)抑制真菌復合體Ⅲ Qi泛醌（即輔酶Q）結合位點(diǎn)上的線(xiàn)粒體呼吸作用，來(lái)發(fā)揮殺菌活性。
國際殺菌劑抗性行動(dòng)委員會(huì )（FRAC）將吡啶菌酰胺歸為Group C4或Group 21，它與fenpicoxamid處于同一亞組，為吡啶酰胺結構；C4組中還包括氰基咪唑結構的氰霜唑（cyazofamid；主要防治卵菌綱和根腫菌屬病害）、氨磺?；蚪Y構的吲唑磺菌胺（amisulbrom；主要防治卵菌綱病害）。
細胞色素bc1復合體是殺菌劑的重要靶標，其含有2 個(gè)結合位點(diǎn)（Qo和Qi）。吡啶菌酰胺和甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑雖然都作用于線(xiàn)粒體呼吸鏈上的復合體Ⅲ（ubiquinol-cytochrome c reductase；泛醇-細胞色素c還原酶），但吡啶菌酰胺作用于細胞色素bc1的Qi位點(diǎn)（the ubiquinone reducing site；泛醌還原位點(diǎn)），而甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑作用于細胞色素bc1的Qo位點(diǎn)（the ubiquinol oxidising site；泛醇氧化位點(diǎn)），其選擇性來(lái)自對靶標酶的敏感性差異。
由于Qi是一個(gè)獨特的靶標位點(diǎn)，因此，吡啶菌酰胺與現有任何谷物用殺菌劑（fenpicoxamid除外）無(wú)交互抗性，對抗甲氧基丙烯酸酯類(lèi)（QoIs）、三唑類(lèi)（DMIs）、琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHIs）類(lèi)等殺菌劑的真菌有優(yōu)異的防效。吡啶菌酰胺可以作為抗性管理工具，用于有害生物綜合管理（IPM）。
吡啶菌酰胺高效，用藥量低，具有內吸和滲透作用，提供保護和治療效果，是首款廣譜吡啶酰胺類(lèi)殺菌劑，用于防控全球主要作物上的子囊菌病原體。適用于谷物、葡萄、果樹(shù)、堅果樹(shù)、蔬菜、油菜、甜菜等30多種作物以及草坪、高爾夫球場(chǎng)等，防治白粉病、炭疽病、瘡痂病、幣斑病以及由殼針孢菌（Septoria spp.；如葉枯?。?、葡萄孢菌（Botrytis spp.；如灰霉?。?、鏈格孢菌（Alternaria spp.；如早疫?。?、鏈核盤(pán)菌（Monilinia spp.；如菌核?。┑炔≡鸬牟『??？捎糜谧魑锏亩鄠€(gè)生長(cháng)階段，并能提高作物產(chǎn)量和品質(zhì)。
吡啶菌酰胺具有預防作用，在病害發(fā)生早期使用還具有治療效果。該產(chǎn)品主要是一種預防性處理劑，可以阻止孢子在葉面發(fā)芽；當在作物感染真菌的早期階段使用時(shí)，它也具有治療作用。吡啶菌酰胺可以阻止真菌中菌絲體生長(cháng)，從而阻止真菌進(jìn)一步在本株作物中蔓延；同時(shí)，它還可以阻礙孢子發(fā)育，減少孢子向鄰近植株傳播。
吡啶菌酰胺的天然屬性使其具有良好的安全性，擁有較好的毒理學(xué)和環(huán)境特性，已被證明對非目標生物（如鳥(niǎo)類(lèi)、蜜蜂、蚯蚓等）和環(huán)境的影響非常低。
三國接連上市，將在全球推廣
作為第二代新型吡啶酰胺類(lèi)殺菌劑，吡啶菌酰胺的上市進(jìn)程頗為迅速。2023年，科迪華農業(yè)科技公司連下三城，在加拿大、澳大利亞、韓國上市了吡啶菌酰胺，這是該產(chǎn)品在全球首次上市?？频先A計劃在未來(lái)幾年里，于監管機構的批準下，在其他各個(gè)市場(chǎng)尋求適合的作物登記，積極供應吡啶菌酰胺系列產(chǎn)品。據Phillips McDougall預測，吡啶菌酰胺的年峰值銷(xiāo)售額約達2.25億美元。
2022年2月16日，科迪華農業(yè)科技澳大利亞公司在澳大利亞登記了吡啶菌酰胺原藥和Telbek® Adavelt® Active（100 g/L吡啶菌酰胺乳油）。Telbek® Adavelt® Active防治小麥上殼針孢葉枯?。?em>Septoria tritici）。2023年1月23日，該公司又在澳大利亞登記了Verpixo® Adavelt® Active（100 g/L吡啶菌酰胺懸浮劑），防治葫蘆上的白粉病，果用蔬菜（不包括葫蘆）上的早疫病、黑斑病、白粉病，萵苣上的菌核病，草莓上的灰霉病、白粉病等。制劑產(chǎn)品于2023年在澳大利亞上市。
科迪華表示，在現有化學(xué)物質(zhì)面臨抗性威脅之際，Verpixo® Adavelt® Active是一個(gè)出色的輪施新伙伴，并將增強作物的病害防治能力和適應能力?；颐共?、白粉病等主要病害易產(chǎn)生抗藥性，Verpixo® Adavelt® Active是一個(gè)很有價(jià)值的解決方案，它針對這些病害提供了一種全新的作用機理，讓種植者在整個(gè)種植季能夠更靈活地管理病害防治計劃。
2023年3月16日，科迪華農業(yè)科技加拿大公司在加拿大登記了Adavelt® Technical（95%吡啶菌酰胺原藥）、GF-3840（100 g/L吡啶菌酰胺乳油），有效期至2028年12月31日；同日，公司還登記了Zetigo™ PRM（50 g/L吡啶菌酰胺+100 g/L吡唑醚菌酯乳油），有效期至2029年12月31日。制劑產(chǎn)品于2023年在加拿大上市。
GF-3840能被植物快速吸收，主要用于小麥、油菜、甜菜、草坪等，防治和抑制一些重要的植物病害。其用于小麥（春小麥、冬小麥、硬質(zhì)小麥），防治殼針孢葉枯?。?em>Septoria tritici）；用于油菜，抑制黑脛?。?em>Leptosphaeria maculans）、菌核?。?em>Sclerotinia sclerotiorum）；用于甜菜，防治褐斑?。?em>Cercospora beticola）；用于草坪、高爾夫球場(chǎng)等，防治幣斑?。?em>Sclerotinia homeocarpa）等。
Zetigo™ PRM用于油菜，抑制黑脛?。?em>Leptosphaeria maculans）；用于扁豆，防治炭疽?。?em>Colletotrichum truncatum）等。
吡啶菌酰胺也已獲得巴西國家衛生監督局（Anvisa）的批準，但尚需巴西農業(yè)部以及環(huán)保部下屬的環(huán)境和可再生資源所（Ibama）批準后，才能獲得正式登記。吡啶菌酰胺也已在美國、歐盟申請登記，但目前仍懸而未決。
專(zhuān)利保護產(chǎn)品，2035年專(zhuān)利期滿(mǎn)
2015年，美國陶氏益農公司申請了吡啶菌酰胺的許多化合物專(zhuān)利，包括PCT、歐洲、美國、中國專(zhuān)利等。
PCT專(zhuān)利：WO2016109257，申請于2015年12月18日。
歐洲專(zhuān)利：EP3240424，申請于2015年12月18日，2035年12月17日專(zhuān)利到期。
美國專(zhuān)利：US2017290333，申請于2015年12月18日，2035年12月18日專(zhuān)利到期。
中國專(zhuān)利：CN107205405B，申請于2015年12月18日，2035年12月17日專(zhuān)利到期；發(fā)明名稱(chēng)：具有殺真菌活性的吡啶酰胺化合物。
市場(chǎng)前景較好，年峰值銷(xiāo)售額將突破2億美元
在對第一代吡啶酰胺類(lèi)殺菌劑fenpicoxamid廣泛研究的基礎，科迪華研究人員以fenpicoxamid為先導化合物，成功開(kāi)發(fā)了殺菌譜更廣的第二代新型吡啶酰胺類(lèi)殺菌劑吡啶菌酰胺。2023年，吡啶菌酰胺在加拿大、澳大利亞、韓國等3個(gè)國家率先上市，這是基于該有效成分的產(chǎn)品在全球首次推出。
吡啶菌酰胺化學(xué)結構獨特，作用機理新穎，FRAC將其與fenpicoxamid都歸類(lèi)為第21組，它們是谷物用殺菌劑中擁有獨特作用位點(diǎn)（Qi）僅有的2個(gè)化合物，與其他作用機理的殺菌劑無(wú)交互抗性，非常適合于有害生物的綜合管理（IPM）。
相對于fenpicoxamid，吡啶菌酰胺殺菌譜更廣，加之其較好的環(huán)境特性和安全性，科迪華積極開(kāi)展該產(chǎn)品的登記和上市工作，目前已在3國上市，未來(lái)將在更廣闊的市場(chǎng)上應用，其年峰值銷(xiāo)售額將突破2億美元。
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